פרופ’ יוסי שילה

פרופסור יוסף שילה (נולד ב-1 בפברואר 1949) הוא פרופסור מן המניין ומופקד על הקתדרה לחקר הגנטיקה של הסרטן על שם דייויד ואינז מאיירס במחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. חבר האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים משנת 2005, חתן פרס א.מ.ת לחקר הסרטן לשנת 2005, זוכה פרס קלואז וחתן פרס ישראל בתחום מדעי החיים לשנת 2011.

יוסף שילה עוסק מאז עבודת הדוקטור שלו ועד היום במחלה התורשתית חשוכת המרפא תסמונת אטקסיה טלנגיאקטזיה (מכונה בקיצור A-T). פרופסור יוסי שילה גילה את הגן הפגוע במחלת ה A-T וכן את הבנת תפקיד החלבון ATM.

בשנים 1988–1995 התרכזה קבוצת המחקר של שילה באוניברסיטת תל אביב במשימה אחת – זיהוי הגן הפגוע בחולי A-T. זיהוי הגן בוצע בשיטת השיבוט האיתורי (positional cloning), שפותחה באותה עת וחייבה השקעת משאבים נרחבת ורכישת הטכנולוגיה לחקר הגנום, שעשתה אז את צעדיה הראשונים. מאמץ זה הניב פרי ב-1995, והגן הפגוע במחלה זוהה על ידי הקבוצה וכונה (ataxia-telangiectasia mutated) ‏ ATM. שיבושים (מוטציות) בגן זה גורמים למחלה A-T בכל אוכלוסיות האדם. זיהוי הגן אפשר לראשונה אבחנה טרום-לידתית מדויקת של המחלה ופתח פתח להבנת הבסיס המולקולרי שלה.

מאז גילוי הגן שוקדת הקבוצה על הבנת תפקידו של תוצר הגן – החלבון המקודד על ידו, המכונה אף הוא ATM. קבוצתו של שילה וקבוצות אחרות הבהירו, כי חלבון זה הוא המפעיל והבקר הראשי של תגובת התא לנזק ייחודי, הנגרם למולקולת ה-DNA על ידי קרינה מייננת וכימיקלים שונים – שבר בשני גדילי ה-DNA (שבר דו-גדילי). זהו נזק חמור וקטלני, שאם אינו נענה על ידי תגובה מתאימה של התא, עלול להביא למותו, או להפיכתו לתא סרטני.

החלבון ATM מפעיל רשת תגובות מסועפת לנזק זה, המאפשרת את תיקונו והחזרת חיי התא למסלולם התקין בתוך מספר שעות. הוא עושה זאת על ידי גרימת שינוי כימי זעיר, המכונה זרחון, במספר רב של חלבונים בתא, המשמשים שחקני מפתח במגוון תהליכים. שינוי זה גורם לשינוי בתפקודם או ביציבותם של חלבונים אלה, ועל ידי כך – לשינוי בתהליכים המבוקרים על ידם. בדרך זו מצליח חלבון אחד – ATM להשפיע על מספר רב של תהליכים בתוך זמן קצר ביותר מעת גרימת השברים ב-DNA. היעדרו של חלבון זה בחולי A-T מונע מתאי גופם להגיב תגובה ראוייה לנזקים הנגרמים ל-DNA על ידי קרינה וכימיקלים שונים, וכן לנזקים הנגרמים על ידי תוצרי לוואי נורמליים של חילוף החומרים התאי. קבוצתו של שילה הראתה, כי זו אכן הסיבה לניוון העצבי החמור החל בחולים אלה.

הקבוצה ממשיכה לחקור את דרכי הפעלתו של החלבון ATM בעקבות גרימת נזקי DNA ואת התהליכים המבוקרים על ידו. במקביל, מנסה הקבוצה לפתח שיטות לזיהוי דרכי טיפול אפשריות בחולי A-T.

לאתר המעבדה של פרופ׳ יוסי שילה

מפיו של פרופ’ יוסי שילה, מנהל מעבדת מחקר, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב:

הבסיס הביולוגי של המחלה A-T

A-T היא מחלה תורשתית

תכונותינו התורשתיות כתובות בגנום שלנו – מולקולת ה-DNA. זוהי מולקולה הבנויה כחוט ארוך בצורת סליל כפול, המצויה בגרעין של תאי הגוף. חוט זה בנוי כמחרוזת של אבני בניין, שהרצף שלהן מכתיב את ייצור חלבוני הגוף, שאף הם בנויים כמחרוזות של אבני בניין.

קטע של ה-DNA האחראי לייצורו של חלבון מסוים קרוי גן. כאשר משתבש רצף הגן – שיבוש הקרוי “מוטציה” – החלבון אינו מיוצר או שאינו מתפקד, ונגרם שיבוש במערכת התאית שבה הוא פועל, שיבוש העלול לגרום למחלה קשה. מוטציות יכולות לעבור מהורים לצאצאים, לכן מחלות כאלה הן תורשתיות, ובדרך כלל נדירות.

הגנום מצוי בתאי הגוף בשני עותקים: האחד מקורו באם, והשני – באב. במחלות תורשתיות רבות נגרמת המחלה רק כאשר שני העותקים של הגן פגומים. כתוצאה מכך, החלבון אינו מיוצר כלל או שאינו מתפקד כלל. אם רק אחד משני העותקים פגום והשני תקין, האדם שבו מתקיים מצב זה קרוי “נשא”, והוא בדרך כלל בריא ולרוב אף אינו מודע להיותו נשא. אולם כאשר שני נשאים מעמידים צאצאים ביחד, קיים סיכון של 25% בכל היריון ללידת ילד שקיבל עותק פגום של הגן הן מאביו והן מאימו. לפיכך שני עותקי הגן פגומים אצלו והוא יהיה חולה במחלה התורשתית. זוהי דרך ההורשה של A-T.

A-T היא מחלה רב-מערכתית

A-T פוגעת במערכות רבות בגוף האדם והיא מחלה פרוגרסיבית, כלומר מתקדמת ומחריפה עם השנים. התסמין העיקרי והחמור של המחלה הוא ניוון הדרגתי של המוחון (צרבלום) – חלק מהמוח האחראי לתיאום מוטורי. תסמין זה נצפה לראשונה בדרך כלל בשנת החיים השנייה, בתחילה כחוסר שיווי משקל ובהמשך הוא מתקדם לכדי פגיעה מוטורית כללית וחריפה. המחלה גורמת גם לחסר חיסוני, להופעת נימי דם מורחבים בגלגל העין, לפגיעה במערכת האנדוקרינית, לנטיית-יתר לפתח מחלות ממאירות מסוימות (בעיקר לויקמיות ולימפומות), ולרגישות קיצונית לקרינה מייננת. בחלק מהחולים מתפתחת עם התבגרותם אי-ספיקה ריאתית. מבחני מעבדה הראו “אי-יציבות גנומית” בחולי A-T, המתבטאת בהופעת שברים בכרומוזומים ובתגובה לקויה לנזקים הנגרמים ל-DNA על-ידי גורמי נזקים פנימיים וחיצוניים.

מהו הגן הפגום ב-A-T ומהו החלבון שהוא מכתיב?

הגן שמוטציות בו גורמות למחלה A-T זוהה במעבדתנו והוא מכונה ATM (ראשי תיבות של
A-T, mutated)). גן זה מכתיב את ייצורו של חלבון הקרוי אף הוא ATM, וחלבון זה אכן חסר בחולי A-T. החלבון ATM ממלא חלק מרכזי בתהליכים רבים בתא, הודות ליכולתו לגרום לשינוי כימי קטן בחלבונים רבים אחרים, ובכך לגרום לשינויים בפעולתם. הודות ליכולת זו, הוא מכוון ושולט בתהליכים רבים בתא, שבהם החלבונים הנתונים להשפעתו ממלאים תפקידי מפתח.

ATM מופעל בעיקר על-ידי גורמי עקה (stress) שונים המערערים את שיווי המשקל הקבוע של חיי התא, למשל: קרינה וחומרים הפוגעים ב-DNA וגורמים לו נזקים.

התא חייב להגיב לכך מיד ולתקן את הנזקים: בתא הבריא מופעל מיד ATM והוא משנה את מהלכם של עשרות תהליכים בתא. בין השאר, הוא מפעיל מנגנונים המתקנים את הנזק ל-DNA. לכן, היעדרו של ATM בחולי A-T מונע תהליך זה ומשום כך הוא כרוך ברגישות חריפה לקרינה מייננת. זאת, משום שבחולים המנגנון לתיקון הנזקים לדנ”א שגורמת קרינה זו לקוי, עקב היעדרו של ATM.

הודות להבנת דרך פעולתו של ATM, שהושגה במשך עשרות שנים של עבודה במעבדות רבות, ובהן מעבדתנו, אנו מבינים עתה את מרבית תסמיניה של המחלה A-T. יחד עם זאת, עדיין קיימים חילוקי דעות לגבי ההסברים המדויקים לכמה מהם וחקר המחלה נמשך במעבדות רבות.

תקוותנו העיקרית היא שמחקרים אלה יובילו להבנה מעמיקה של המחלה A-T, אשר תוביל בהמשך גם לפיתוח דרכי טיפול חדשות בחולים.

פרופ’ יוסי שילה, מנהל מעבדת מחקר, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב